近年來，隨著生活方式改變和肥胖流行，2型糖尿?。═2D）已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭是T2D發(fā)生發(fā)展的核心病理環(huán)節(jié)。胰島內(nèi)除了內(nèi)分泌細(xì)胞外，還有包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞，共同維持胰島免疫微環(huán)境和功能穩(wěn)態(tài)[1, 2]。在T2D進(jìn)程中，胰島炎癥是β細(xì)胞功能損傷的重要病因[3-5]。近年來，大量臨床研究提示，飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)是預(yù)防和治療T2D的有效手段[6-8]。然而，生活方式干預(yù)對(duì)胰島免疫微環(huán)境、β細(xì)胞身份和功能的影響，及其潛在調(diào)控機(jī)制有待闡明。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于胰島和骨骼肌的代謝調(diào)控研究，先后揭示了染色質(zhì)重塑因子BAF60a、BAF60c等在T2D 胰島β細(xì)胞功能損傷中的關(guān)鍵作用和調(diào)控機(jī)制[9, 10]。在系統(tǒng)解析T2D胰島β細(xì)胞功能由代償?shù)绞Т鷥數(shù)亩嘟M學(xué)動(dòng)態(tài)變化的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了T2D的飲食干預(yù)小鼠模型，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)CTCF是飲食干預(yù)改善T2D胰島β細(xì)胞功能的核心機(jī)制[8]。2026年 5月26日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)-愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院陳迪教授團(tuán)隊(duì)以及南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院付麒教授團(tuán)隊(duì)合作，在Life Metabolism雜志在線發(fā)表研究論文“Exercise preserves β-cell function in type 2 diabetes by reshaping intra-islet macrophage-β-cell crosstalk”（圖1）。在課題組前期工作的基礎(chǔ)上，建立了T2D 的早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)小鼠模型，揭示了運(yùn)動(dòng)通過循環(huán)因子SPARC（Secreted protein acidic and rich in cysteine）介導(dǎo)的胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞互作重塑，改善β細(xì)胞和血糖穩(wěn)態(tài)。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生楊米棋、周燕萍、吳清倩（已畢業(yè)）為論文共同第一作者，孟卓賢教授、張哲雨博士、陳迪教授和付麒教授為共同通訊作者。

圖1 論文于2026年5月26日在線發(fā)表

該研究通過高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)結(jié)合跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，建立T2D的早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)小鼠模型（圖2），發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)顯著改善T2D小鼠糖耐量和胰島素敏感性，緩解HFD誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能障礙、胰島肥大及β細(xì)胞亞群失衡。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)明顯減少胰島內(nèi)CD45?免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制促炎基因表達(dá)，表明其對(duì)胰島炎癥具有顯著抑制作用。通過非靶向血漿蛋白質(zhì)組學(xué)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證循環(huán)中SPARC水平的下調(diào)可能是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)緩解T2D胰島炎癥和β細(xì)胞功能損傷的關(guān)鍵因子。機(jī)制研究顯示，在高脂等應(yīng)激條件下，SPARC通過激活巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體，促進(jìn)Caspase-1依賴的IL-1β成熟釋放，進(jìn)而損傷β細(xì)胞功能；而運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的SPARC下調(diào)可阻斷這一巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞有害串?dāng)_。人群隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)，T2D患者循環(huán)SPARC水平顯著升高，與胰島素抵抗正相關(guān)而與β細(xì)胞功能和胰島素敏感性相關(guān)指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)。

圖2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)小鼠造模示意圖

為直接評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島形態(tài)和β細(xì)胞功能的影響，研究團(tuán)隊(duì)分離胰島并進(jìn)行全面檢測(cè)。H&E染色結(jié)果顯示，HFD誘導(dǎo)胰島顯著增生肥大，總胰島質(zhì)量增加4-5倍，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)有效逆轉(zhuǎn)了這一病理性改變，胰島大小和數(shù)量恢復(fù)至接近正常水平。動(dòng)態(tài)灌流實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示，HFD會(huì)引發(fā)β細(xì)胞I相和II相葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）功能嚴(yán)重受損，而早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)幾乎完全恢復(fù)了雙相胰島素分泌功能（圖3）。

圖3 運(yùn)動(dòng)保護(hù)胰島形態(tài)及β細(xì)胞功能

已知胰島內(nèi)的β細(xì)胞具有顯著異質(zhì)性和可塑性。為進(jìn)一步闡釋運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)胰島內(nèi)β細(xì)胞亞群的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)運(yùn)動(dòng)模型小鼠的胰島進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-Seq）分析。結(jié)果顯示，HFD引起保護(hù)型β1亞群（高表達(dá)Mt1、Mt2、Nupr1）比例顯著減少，功能障礙型β2亞群（高表達(dá)Dapl1、Pdyn）比例顯著升高，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠幾乎完全逆轉(zhuǎn)上述變化，重塑β細(xì)胞組成和身份，改善β細(xì)胞功能（圖4）。

圖4 運(yùn)動(dòng)重塑T2D小鼠胰島β細(xì)胞亞群

在闡明運(yùn)動(dòng)保護(hù)β細(xì)胞功能的同時(shí)，研究聚焦其對(duì)胰島免疫微環(huán)境的影響。胰島轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果證實(shí)，運(yùn)動(dòng)能夠顯著抑制HFD誘發(fā)的胰島免疫活化，下調(diào)炎癥相關(guān)基因表達(dá)，基因集富集分析結(jié)果亦與之相符。同時(shí)，胰島流式細(xì)胞檢測(cè)及免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可使小鼠胰島內(nèi)CD45?免疫細(xì)胞比例增加近1倍，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)可有效逆轉(zhuǎn)該異常變化（圖5）。

圖5 運(yùn)動(dòng)改善T2D小鼠胰島炎癥及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

為尋找連接外周信號(hào)與胰島保護(hù)的循環(huán)因子，研究團(tuán)隊(duì)富集了運(yùn)動(dòng)模型小鼠血漿低豐度蛋白并進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，共鑒定出164個(gè)運(yùn)動(dòng)可逆調(diào)控的蛋白，其中SPARC在HFD中顯著上調(diào)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)后顯著下調(diào)。組織表達(dá)譜顯示，SPARC主要來源于脂肪組織和骨骼肌，HFD誘導(dǎo)其在多組織高表達(dá)，而運(yùn)動(dòng)則顯著抑制這一變化（圖6）。體外重組SPARC-Fc蛋白處理小鼠和人原代胰島實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SPARC明顯抑制小鼠和人類原代胰島的胰島素分泌功能（圖7）。

圖6 發(fā)現(xiàn)循環(huán)因子SPARC可能介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善胰島功能

圖7 SPARC 顯著抑制人和小鼠胰島的胰島素分泌功能

機(jī)制研究表明，SPARC并不直接作用于胰島β細(xì)胞，而是特異性結(jié)合并激活巨噬細(xì)胞。在巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞共培養(yǎng)或條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn)中，SPARC通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放促炎因子顯著損傷MIN6細(xì)胞GSIS。此外，使用Csf1r抗體清除胰島駐留巨噬細(xì)胞后，SPARC對(duì)原代胰島功能的抑制作用顯著降低，同時(shí)β細(xì)胞亞群標(biāo)志基因和胰島素分泌基因表達(dá)得以恢復(fù)（圖8）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在代謝應(yīng)激條件下，SPARC特異性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體激活，促進(jìn)Caspase-1裂解和成熟IL-1β釋放，而這一過程可被運(yùn)動(dòng)引起的SPARC下調(diào)所阻斷。

圖8 SPARC通過巨噬細(xì)胞損傷胰島β細(xì)胞功能

最后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)包含99名糖耐量正常（NGT）個(gè)體和68名新診斷T2D（NDM）患者的人群樣本進(jìn)行了系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示NDM患者血漿SPARC水平顯著升高，與胰島素抵抗指標(biāo)呈正相關(guān)，與胰島素敏感性和β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)顯著負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果為靶向開發(fā)SPARC作為T2D胰島功能評(píng)估的生物標(biāo)志物和干預(yù)靶點(diǎn)提供了臨床證據(jù)（圖9）。

圖9 人群血液循環(huán)中SPARC水平與β細(xì)胞功能和胰島素敏感性顯著相關(guān)

綜上所述，本研究揭示了運(yùn)動(dòng)通過下調(diào)循環(huán)因子SPARC，抑制胰島巨噬細(xì)胞NLRP3-IL-1β軸重塑胰島巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞對(duì)話，從而保護(hù)2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能的全新分子機(jī)制（圖10）。這一發(fā)現(xiàn)不僅系統(tǒng)解析了運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)胰島免疫微環(huán)境、β細(xì)胞身份和功能的調(diào)控作用，更為開發(fā)針對(duì)SPARC-巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞軸的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了重要理論依據(jù)，有望為2型糖尿病的預(yù)防和治療開辟新策略。

圖10 運(yùn)動(dòng)通過下調(diào)SPARC重塑胰島免疫微環(huán)境保護(hù)β細(xì)胞功能

轉(zhuǎn)載自浙江大學(xué)求是新聞網(wǎng)